Outras coagulopatías conxénitas

Ademáis da Hemofilia, dentro de Agadhemo, englobamos outras coagulopatías conxénitas, tales como: Enfermidade de von Willebrand, deficiencia Factor VII, Factor V… A continuación, explícanse cada unha de elas.

Enfermidade de von Willebrand

 

A enfermidade de von Willebrand é o nome que recibe un conxunto de trastornos hemorráxicos sistémicos que son causados por unha anomalía xa sexa na cantidade como na estrutura do chamado factor de von Willebrand e que se traduce nunha  alteración da función plaquetaria no que respeta a súa adhesión para formar o tapón blando ou  trombo branco. Esta afectación é a de maior prevalencia dentro dos diversos trastornos hemorráxicos conxénitos xa que se presenta en, ó  menos, 1 de cada 1.000 individuos, dándose en igual proporción tanto en varóns como en mulleres sendo máis frecuente en aquelas persoas que teñen o grupo sanguíneo O (Gill y col., 1987).

O factor de von Willebrand (vWF) é unha proteína con grupos de glucosa cun peso molecular comprendido entre os 800.000 e 20.000.000 de daltones (Da), sendo a súa concentración en plasma de 0,5-1,0 mg/dL. Sinsetízase nas células endoteliales e os megacariocitos e almacénanse distintos gránulos destas células como son os gránulos alfa das plaquetas. O xen que codifica esta proteína ten 178 kilobases con 52 exones y localízase no cromosoma 12 (Miller, 1990). A tradución produce unha proteína de 2.813 aminoácidos. Esta proteína, que é unha sóa molécula, glucosilase para formar despois dímeros (dúas moléculas unidas) forma na que se acumulan nos gránulos onde forman multímeros. Os monómeros maduros son os que se perderon, algunhas secuencias sinal como o antíxeno II do  vWF de tal forma que o seu número de aminoácidos ó final é de 2.050.

Cada monómero do vWF ten catro zonas ou dominios que se unen respectivamente ó Factor VIII, á glucoproteína plaquetaria Ib/IX, á glucoproteína plaquetaria IIb/IIIa e ó coláxeno (Ginsburg y Bowie, 1992). A unión do vWF ó Factor VIII plasmático (vWF/pFVIII) protexe a éste último prolongando a súa vida media duns poucos minutos a 12 horas (Figura 1; Tabla 1).

Factor vWF

Figura 1. Complexo vWF/FVIII (Tomada de Rodak, 2005).

Aínda que o  vWF actúa como transportador e estabilizador do  Factor VIII, o seu principal función é participar na función plaquetaria concretamente na adhesión das plaquetas ás fibras de coláxeno que quedan ó descuberto tras unha ferida ou dano endotelial, feito que inicia unha cascada de interaccións entre as plaquetas, o vWF e as glucoproteínas Ib/IX y IIb/IIIa, ata unirse ó fibrinóxeno para mediar a agregación plaquetaria irreversible.

 

Térmo Significado
vWF/FVIII Combinación plasmática do vWF e Factor VIII
vWF Molécula de 800.000 a 20.000.000 Da que participa na adhesión plaquetaria ó coláxeno e transporta ó Factor VIII
vWF:Ag Epítopo do vWF que é a base antixénica do inmunoensaio cuantitativo de vWF
vWFR:Co Actividad do cofactor ristocetina que é a base para a detección e a medida do vWF plasmático mediante a proba do cofactor ristocetina
FVIII Factor VIII procoagulante que se transporta polo vWF
FVIIIC Actividad coagulante do Factor VIII
FVIIIC:Ag Epítopo da proteína do Factor VIII que é a base antixénica para oinmunoensaio cuantitativo plasmático do Factor VIIIC

 

 

Fisiopatoloxía da enfermidade de von Willebrand. Tipos e subtipos

 

Os defectos, en xeral, na molécula do vWF tanto na estrutura como na función tradúcense nunha anomalía da adhesión plaquetaria que provoca unha hemorraxia sistémica e generalizada leve. Ademáis, a deficiencia cuantitativa de vWF produce unha deficiencia secundaria de Factor VIII xa que este faise máis vulnerable á degradación en plasma. Cando la deficiencia do vWF é grave os niveis de Factor VIII disminuen de tal forma que se produce un estado semellante ó da Hemofilia A grave e as hemorraxias son, ademáis de sistémicas, anatómicas e graves.

En función do tipo de mutación no xen que codifica o vWF pódese establecer unha clasificación cada vez máis precisa desta enfermidade. Así, na actualidade, a clasificación realízase en base á concentración plasmática do vWF, á actividade biolóxica e ós patróns dos multímeros (Figura 2).

Enfermidade de von Willebrand tipo 1

 

A deficiencia de producción do vWF é autosómica (non ligada ó sexo) dominante e polimorfa de orixe xenético. Os niveis de vWF e do Factor VIII son variables ainda que sempre se encontran diminuidos o que causa hemorraxia sistémica leve ou moderada. Esta é a forma más común e se observa en case o 80% dos afectados pola enfermidade de von Willebrand.

Análises de multímero del vWF por electroférese

Figura 2. Análises do multímero del vWF por electrofreése. Diminución notipo 1, ausencia no tipo 2 e ausencia de case tódolos multímeros no tipo 3 (Tomada de Rodak, 2005).

 

Hai distintos subtipos da Enfermidade de von Willebrand, que se explican a continuación:

Enfermidade de von Willebrand subtipo 2A

Dase no 10-20% dos pacientes con enfermidade de von Willebrand. Prodúcese por mutacións autosómicas dominantes que afectan o dominio estructural “A” da molécula do vWF que o fan máis sensible á  degradación en plasma. A concentración del vWF é casi normal pero hai menos multímeros de alto e intermedio peso molecular que son os que participan máis íntimamente na agregación plaquetaria.

 

Enfermidade von Willebrand subtipo 2B

Débese a mutacións que afectan ó dominio A1 que se traduce nun aumento da afinidade pola glucoproteína plaquetaria Ib/IX o que fai cos multímeros grandes se unan espontáneamente ás plaquetas e non estén disponibles para a adhesión plaquetaria normal.

 

Enfermidade de von Willebrand subtipo 2M

É unha variante cualitativa con diminución de interacción plaquetaria e ten un patrón multimérico normal. Confúndese no diagnóstico con el tipo 1.

 

Enfermidade de von Willebrand variante Normandía, subtipo 2N ou Hemofilia autosómica

Prodúcese a causa dunha mutación autosómica no xen do Factor VIII que codifica a rexión que se une ó vWF polo que se atopa afectada a súa estabilidade en plasma. Esta mutación, sen embargo, non afecta á función coagulante normal do Factor VIII. Cursa con hemorraxias anatómicas leves en homes e mulleres.

Enfermidade de von Willebrand tipo 3

Neste caso o vWF está ausente ou prácticamente ausente co que no se produce a estabilización do Factor VIII e polo tanto os síntomas son semellantes ós dunha Hemofilia A grave.

 

Outros factores condicionantes da enfermidade de von Willebrand

 

Existen outros factores que condicionan a aparición da enfermidade de von Willebrand a parte das  mutacións xenéticas, tales como: o grupo sanguíneo ABO, as hormonas, o exercicio e o estrés determinan a producción do vWF no organismo. Os pacientes do grupo sanguíneo O teñen niveis máis baixos  de vWF e unha incidencia maior que os de grupos A, B e AB. As elevacións de estróxenos durante o embarazo normalizan os niveis de vWF incluso nunha deficiencia moderada de vWF pero despois do parto os niveis caen bruscamente producíndose hemorraxias agudas. Tamén os niveis de vWF aumentan en procesos inflamatorios, co exercicio e co estrés, e en xeral os síntomas hemorráxicos diminuen coa idade.

 

Diagnóstico da enfermidade de von Willebrand

 

O diagnóstico é, en xeral, difícil xa que os distintos parámetros que se poden evaluar son altamente variables, incluso entre membros da mesma familia e co mesmo tipo de mutación.

A detección no laboratorio e a clasificación da enfermidade realízase  fundamentalmente polas probas que se indican na Tabla 2: Tempo de sangría; cofactor ristocetina; antíxeno vWF; relación CBA/antíxeno vWF; reconto de plaquetas; TTPA; RIPA; actividade do Factor VIII e perfil de multímeros del vWF.

 

 Tratamento da Enfermidade devon Willebrand

 

Xa que en xeral a enfermidade preséntase con manifestacións leves, o tratamento das hemorraxias locais palíanse con presión e compresas de xeo. Naquelas situación de hemorraxias  empréganse estróxenos e DDAVP que liberan vWF dos sitios de almacenamento (Tabla 3). Na enfermidade de von Willebrand grave (subtipos 2A, 2B e tipo 3) empréganse concentrados de Factor VIII ricos en vWF obtidos de plasma humano. Na actualidade, estanse ensaiando con gran éxito concentrados de vWF recombinante que son máis seguros.

 

Tabla 2. Pruebas de laboratorio para la detección y clasificación de la enfermedad de von Willebrand

Proba laboratorio Tipo 1 Subtipo 2A Subtipo 2B Tipo 3
Tempo de sangría  >10 minutos >10 minutos >10 minutos >10 minutos
Cofactor ristocetina  >50% de actividad  >50% de actividad  >50% de actividad  >10% de actividad
Antíxeno vWF  <50% <70% <70% <10%
Razón CBA/vWF:Ag  >0,5 >0,5 <0,5 Non aplicable
Nº de plaquetas  150.000-400.000/mL  150.000-400.000/mL  <150.000/mL  150.000-400.000/mL
TTPA  Algo prolongado Normal Normal Prolongado
RIPA  Disminue a agregación co uso de 1 mg/mL de ristocetina   Disminue a agregación co uso de 1 mg/mL de ristoceti  Agregación co uso de 0,25 mg/mL de ristocetina  Falta de agregación co uso de 1 mg/mL de ristocetina
Actividade Factor VIII 30-50% <70% <70% <5%
Multímeros de vWF Concentración diminuida. Relación entre multímeros normal Concentración case normal. Menos multímeros grandes e intermedios Concentración case normal. Menos multímeros grandes Tódolos multímeros están moi dimimuidos

CBA, ensaio da unión o coláxeno; RIPA, agregometría plaquetaría inducida por ristocetina; TTPA, tempo de tromboplastina parcial activada.

 

Tabla 3. Tratamento primario e secundario da Enfermidade de von Willebrand

Tipo Tratamento primario Tratamento secundario
Tipo 1 Estróxeno, DDAVP, EACA Concentrado de Factor VIII
Subtipo 2A Estróxeno, DDAVP, EACA Concentrado de Factor VIII
Subtipo 2B Concentrado de Factor VIII
Tipo 3 Concentrado de Factor VIII Concentrado de plaquetas
Hemofilia autosómica Concentrado de Factor VIII

DDAVP, acetato de desmopresina; EACA, ácido e-aminocaproíco.

 

Outras coagulopatías conxénitas por defecto en factores individuales da coagulación.

 

 

Son patoloxías raras (Tabla 4) e son consecuencia de mutacións autosómicas recesivas e a miudo asociadas á consanguinidade (relación de parella dentro dunha mesama familia).

Para a súa diagnose pódense empregar o tempo de protrombina, o TTPA e o tempo de trombina (Tabla 5). Detállanse  a continuación:

Deficiencia de Factor V

Caracterízase por unha diminución da función plaquetaria e polo tanto nunha prolongación do tempo de sangría xa cas plaquetas transportan alrededor do 20% do factor V circulante. Soe  haber unha deficiencia conxénita combinada dos factores V e VIII posiblemente secundaria o aumento anormal da actividade da proteína C reactiva.

Deficiencia de Factor VII

Causa hemorraxias graves e o tratamento con concentrados do complexo de protrombina (PCC) non é eficaz xa que a concentración do Factor VII nestos preparados é moi baixo. O tratamento de elección é o Factor VII recombinante activado ainda que o seu alto coste e a  baixa vida media na sangre fan  deste un uso restrinxido e acúdese a preparados plasmáticos.

Deficiencia de Factor X

É grave pero pode tratarse con plasma fresco conxeado ou con PCC. Os síntomas hemorráxicos son graves e poden comprometer a vida.

 

Tabla 4. Coagulopatías conxénitas debidas a factores individuais da coagulación

Deficiencia Niveis de factor Síntomas Tratamento
Afibrinoxenemia Fibrinóxeno no ndetectable Sangrado sistémico intenso CRIO (o nivel elévase a >100 mg/dL)
Hipofibrinoxenemia Fibrinóxeno <100 mg/dL Sangrado sistémico moderado CRIO (o nivel elévase a >100 mg/dL)
Disfibrinoxenemia Fibrinóxeno <100 mg/dL Sangrado sistémico leve CRIO (o nivel elévase a >100 mg/dL)
Deficiencia de protrombina Factor II <30% Sangrado sistémico leve PCC (o nivel elévase ó 75%)
Deficiencia de Factor V Factor V <30% Sangrado sistémico leve PFC (o nivel elévase ó 75%)
Deficiencia de Factor VII Factor VII <30% Sangrado anatómico intenso PFC, concentrado de Factor VII
Deficiencia de Factor X Factor X <30% Sangrado anatómico intenso PCC (o nivel elévase ó 75%)
Deficiencia de Factor XI Factor X <50% Sangrado anatómico leve a moderado PFC (o nivel elévase ó 75%)
Deficiencia de Factor XII Factor XII <1% Sangrado sistémico moderado a intenso. Mala curación de feridas PFC ó CRIO cada 3 semanas
Deficiencia de alfa antiplasmina 2-15% Sangrado anatómico moderado a intenso Amicar o ácido tranexámico

CRIO, crioprecipitado; PCC, concentrado do complexo de protrombina; PFC, plasma fresco conxeado.

 

Tabla 5. Probas para o  diagnóstico e diferenciación das coagulopatías conxénitas debidas a un factor en particular da coagulación

Factor Tempo de protrombina TTPA Tempo de trombina Proba indicadora del defecto
Fibrinóxeno Prolongado Prolongado Prolongado Proba de fibrinógeno
Protrombina Prolongado Prolongado Normal Proba de protrombina, V, VII e X
V Prolongado Prolongado Normal Proba de protrombina, V, VII e X
VII Prolongado Normal Normal Proba de VII
VIII Normal Prolongado Normal Proba de VIII, IX e XI
IX Normal Prolongado Normal Proba de VIII, IX y XI
X Prolongado Prolongado Normal Proba de protrombina, V, VII e X
XI Normal Prolongado Normal Proba de VIII, IX e XI
XIII Normal Normal Normal Proba de XIII
Alfa antiplasmina Normal Normal Normal Proba de alfa antiplasmina con sustrato cromoxénico

TTPA, tiempo de tromboplastina parcial activada.

 Deficiencia de Factor XIII

 

No plasma a molécula de Factor XIII é un tetrámero de cadenas alfa e beta apareadas. Dentro das plaquetas,os monocitos, a placenta, a próstata e o útero encóntrase en forma de homodímero (dúas cadeas alfa). A cadea alfa conten o sitio activo e a beta é a zona de unión e estabilización. A deficiencia de Factor XIII pode cursar de tres formas diferentes en función da cadeaafectada (Tabla 6). As evidencias de laboratorio son dúas fundamentalmente, dunha parte a inestabilidade do coágulo que se disolve en dúas horas cando se suspende en urea 5M, e de outra a actividad diminuida de Factor XIII determinada por métodos con sustrato cromoxénico (que cambia de cor).

 

Tabla 6. Tipos de deficiencias de Factor XIII

Tipo Incidencia Actividad Factor XIII Beta proteína Alfa proteína
I Rara Ausente Ausente Ausente
II Frecuente Ausente Normal Baixa
III Rara Baixa Ausente Baixa