Además de la Hemofilia, dentro de Agadhemo, englobamos otras coagulopatías congénitas, tales como: Enfermedad de von Willebrand, deficiencia Factor VII, Factor V… A continuación, se explican cada una de ellas.

Enfermedad de von Willebrand

 

La enfermedad de von Willebrand es el nombre que recibe un conjunto de trastornos hemorrágicos sistémicos que son causados por una anomalía ya sea en la cantidad como en la estructura del llamado factor de von Willebrand y que se traduce en una alteración de la función plaquetaria en lo que respecta a su adhesión para formar el tapón blando o trombo blanco. Esta afectación es la de mayor prevalencia dentro de los diversos trastornos hemorrágicos congénitos ya que se presenta en, al menos, 1 de cada 1.000 individuos, dándose en igual proporción tanto en hombres como en mujeres siendo más frecuente en aquellas personas que tienen el grupo sanguíneo O (Gill y col., 1987).

El factor de von Willebrand (vWF) es una proteína con grupos de glucosa con un peso molecular comprendido entre los 800.000 y 20.000.000 de daltones (Da), siendo su concentración en plasma de 0,5-1,0 mg/dL. Se sintetiza en las células endoteliales y los megacariocitos y se almacena en distintos gránulos de estas células como son los gránulos alfa de las plaquetas. El gen que codifica esta proteína tiene 178 kilobases con 52 exones y se localiza en el cromosoma 12 (Miller, 1990). La traducción produce una proteína de 2.813 aminoácidos. Esta proteína, que es una sola molécula, se glucosila para formar después dímeros (dos moléculas unidas) forma en la que se acumulan en los gránulos donde forman multímeros. Los monómeros maduros son los que han perdido algunas secuencias señal como el antígeno II del vWF de tal forma que su número de aminoácidos al final es de 2.050.

Cada monómero del vWF tiene cuatro zonas o dominios que se unen respectivamente al Factor VIII, a la glucoproteína plaquetaria Ib/IX, a la glucoproteína plaquetaria IIb/IIIa y al colágeno (Ginsburg y Bowie, 1992). La unión del vWF al Factor VIII plasmático (vWF/pFVIII) protege a éste último prolongando su vida media de unos pocos minutos a 12 horas (Figura 1; Tabla 1).

Aunque el vWF actúa como transportador y estabilizador del Factor VIII su principal función es participar en la función plaquetaria concretamente en la adhesión de las plaquetas a las fibras de colágeno que quedan al descubierto tras una herida o daño endotelial, hecho que inicia una cascada de interacciones entre las plaquetas, el vWF y las glucoproteínas Ib/IX y IIb/IIIa, hasta unirse al fibrinógeno para mediar la agregación plaquetaria irreversible.

Tabla 1. Nomenclatura del complejo vWF/FVIII

 

Término	Significado
vWF/FVIII	Combinación plasmática de vWF y Factor VIII
vWF	Molécula de 800.000 a 20.000.000 Da que participa en la adhesión plaquetaria al colágeno y transporta al Factor VIII
vWF:Ag	Epítopo del vWF que es la base antigénica del inmunoensayo cuantitativo de vWF
vWFR:Co	Actividad del cofactor ristocetina que es la base para la detección y la medida del vWF plasmático mediante la prueba del cofactor ristocetina
FVIII	Factor VIII procoagulante que se transporta por el vWF
FVIIIC	Actividad coagulante del Factor VIII
FVIIIC:Ag	Epítopo de la proteína de Factor VIII que es la base antigénica para el inmunoensayo cuantitativo plasmático del Factor VIIIC

Fisiopatología de la enfermedad de von Willebrand. Tipos y subtipos

 

Los defectos, en general, en la molécula del vWF tanto en la estructura como en la función se traducen en una anomalía de la adhesión plaquetaria que provoca una hemorragia sistémica y generalizada leve. Además, la deficiencia cuantitativa de vWF produce una deficiencia secundaria de Factor VIII ya que éste se hace más vulnerable a la degradación en plasma. Cuando la deficiencia del vWF es grave los niveles de Factor VIII disminuyen de tal forma que se produce un estado semejante al de la Hemofilia A grave y las hemorragias son, además de sistémicas, anatómicas y graves.

En función del tipo de mutación en el gen que codifica el vWF se puede establecer una clasificación cada vez más precisa de esta enfermedad. Así, en la actualidad, la clasificación se realiza en base a la concentración plasmática del vWF, a la actividad biológica y a los patrones de los multímeros (Figura 2).

Enfermedad de von Willebrand tipo 1

 

La deficiencia de producción del vWF es autosómica (no ligada al sexo) dominante y polimorfa de origen genético. Los niveles del vWF y del Factor VIII son variables aunque siempre se encuentran disminuidos lo que causa hemorragia sistémica leve o moderada. Esta es la forma más común y se observa en casi el 80% de los afectados por la enfermedad de von Willebrand.

Enfermedad de von Willebrand tipo 2

Hay distintos subtipos de la Enfermedad de von Willebrand, que se explican a continuación:

Enfermedad de von Willebrand subtipo 2A

 

Se da en el 10-20% de los pacientes con enfermedad de von Willebrand. Se produce por mutaciones autosómicas dominantes que afectan al dominio estructural “A” de la molécula del vWF que le hacen más sensible a la degradación en plasma. La concentración del vWF es casi normal pero hay menos multímeros de alto e intermedio peso molecular que son los que participan más íntimamente en la agregación plaquetaria.

Enfermedad de von Willebrand subtipo 2B

 

Se debe a mutaciones que afectan al dominio A1 lo que se traduce en un aumento de la afinidad por la glucoproteína plaquetaria Ib/IX lo que hace que los multímeros grandes se unan espontáneamente a las plaquetas y no estén disponibles para la adhesión plaquetaria normal.

Enfermedad de von Willebrand subtipo 2M

 

Es una variante cualitativa con disminución de interacción plaquetaria y tiene un patrón multimérico normal. Se confunde en el diagnóstico con el tipo 1.

Enfermedad de von Willebrand variante Normandía, subtipo 2N o Hemofilia autosómica

 

Se produce a causa de una mutación autosómica en el gen del Factor VIII que codifica la región que se une al vWF por lo que se encuentra afectada su estabilidad en plasma. Esta mutación, sin embargo, no afecta a la función coagulante normal del Factor VIII. Cursa con hemorragias anatómicas leves en hombres y mujeres.

Enfermedad de von Willebrand tipo 3

En este caso el vWF está ausente o prácticamente ausente con lo que no se produce la estabilización del Factor VIII y por lo tanto los síntomas son semejantes a los de una Hemofilia A grave.

Otros factores condicionantes de la enfermedad de von Willebrand

 

Existen otros factores que condicionan la aparición de la enfermedad de von Willebrand a parte de las mutaciones genéticas, tales como: el grupo sanguíneo ABO, las hormonas, el ejercicio y el estrés determinan la producción del vWF en el organismo. Los pacientes del grupo sanguíneo O tienen niveles más bajos de vWF y una incidencia mayor que los de grupos A, B y AB. Las elevaciones de estrógenos durante el embarazo normalizan los niveles de vWF incluso en una deficiencia moderada de vWF pero después del parto los niveles caen bruscamente produciéndose hemorragias agudas. También los niveles de vWF aumentan en procesos inflamatorios, con el ejercicio y con el estrés, y en general los síntomas hemorrágicos disminuyen con la edad.

Diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand

 

El diagnóstico es, en general, difícil ya que los distintos parámetros que se pueden evaluar son altamente variables, incluso entre miembros de la misma familia y con el mismo tipo de mutación.

La detección en el laboratorio y la clasificación de la enfermedad se realiza fundamentalmente por las pruebas que se indican en la Tabla 2: Tiempo de sangría; cofactor ristocetina; antígeno vWF; relación CBA/antígeno vWF; recuento de plaquetas; TTPA; RIPA; actividad del Factor VIII y perfil de multímeros del vWF.

Tratamiento de la enfermedad de von Willebrand

 

Ya que en general la enfermedad se presenta con manifestaciones leves, el tratamiento de las hemorragias locales se palian con presión y compresas de hielo. En aquellas situaciones de hemorragias múltiples se utilizan estrógenos y DDAVP que liberan vWF de los sitios de almacenamiento (Tabla 3). En la enfermedad de von Willebrand grave (subtipos 2A, 2B y tipo 3) se utilizan concentrados de Factor VIII ricos en vWF obtenidos de plasma humano. En la actualidad se están ensayando con gran éxito concentrados de vWF recombinante que son más seguros.

Tabla 2. Pruebas de laboratorio para la detección y clasificación de la enfermedad de von Willebrand

 

Prueba laboratorio	Tipo 1	Subtipo 2A	Subtipo 2B	Tipo 3
Tiempo de sangría	>10 minutos	>10 minutos	>10 minutos	>10 minutos
Cofactor ristocetina	>50% de actividad	>50% de actividad	>50% de actividad	>10% de actividad
Antígeno vWF	<50%	<70%	<70%	<10%
Razón CBA/vWF:Ag	>0,5	>0,5	<0,5	No aplicable
Nº de plaquetas	150.000-400.000/mL	150.000-400.000/mL	<150.000/mL	150.000-400.000/mL
TTPA	Algo prolongado	Normal	Normal	Prolongado
RIPA	Disminuye la agregación con el uso de 1 mg/mL de ristocetina	Disminuye la agregación con el uso de 1 mg/mL de ristoceti	Agregación con el uso de 0,25 mg/mL de ristocetina	Falta de agregación con el uso de 1 mg/mL de ristocetina
Actividad Factor VIII	30-50%	<70%	<70%	<5%
Multímeros de vWF	Concentración disminuida. Relación entre multímeros normal	Concentración casi normal. Menos multímeros grandes e intermedios	Concentración casi normal. Menos multímeros grandes	Todos los multímeros están muy disminuidos

CBA, ensayo de unión al colágeno; RIPA, agregometría plaquetaría inducida por ristocetina; TTPA, tiempo de tromboplastina parcial activada.

 

Tabla 3. Tratamiento primario y secundario de la enfermedad de von Willebrand

 

Tipo	Tratamiento primario	Tratamiento secundario
Tipo 1	Estrógeno, DDAVP, EACA	Concentrado de Factor VIII
Subtipo 2A	Estrógeno, DDAVP, EACA	Concentrado de Factor VIII
Subtipo 2B	Concentrado de Factor VIII
Tipo 3	Concentrado de Factor VIII	Concentrado de plaquetas
Hemofilia autosómica	Concentrado de Factor VIII

DDAVP, acetato de desmopresina; EACA, ácido e-aminocaproíco.

 

Otras coagulopatías congénitas por defecto en factores individuales de la coagulación.

 

Son patologías raras (Tabla 4) y son consecuencia de mutaciones autosómicas recesivas y a menudo asociadas a consanguinidad (relaciones de pareja dentro de una misma familia).

Para su diagnóstico se pueden emplear el tiempo de protrombina, el TTPA y el tiempo de trombina (Tabla 5). Se detallan a continuación:

Deficiencia de Factor V

Se caracteriza por una disminución de la función plaquetaria y por tanto en una prolongación del tiempo de sangría ya que  las plaquetas transportan alrededor del 20% del factor V circulante. Suele haber una deficiencia congénita combinada de los factores V y VIII posiblemente secundaria al aumento anormal de la actividad de la proteína C reactiva.

Deficiencia de Factor VII

 

Causa hemorragias graves y el tratamiento con concentrados del complejo de protrombina (PCC) no es eficaz ya que la concentración de Factor VII en estos preparados es muy baja. El tratamiento de elección es el Factor VII recombinante activado aunque su alto coste y la baja vida media en sangre hacen de éste un uso restringido y se acude a preparados plasmáticos.

Deficiencia de Factor X

 

Es grave pero puede tratarse con plasma fresco congelado o con PCC. Los síntomas hemorrágicos son graves y pueden comprometer la vida.

Tabla 4. Coagulopatías congénitas debidas a factores individuales de la coagulación

 

Deficiencia	Niveles de factor	Síntomas	Tratamiento
Afibrinogenemia	Fibrinógeno no detectable	Sangrado sistémico intenso	CRIO (el nivel se eleva a >100 mg/dL)
Hipofibrinogenemia	Fibrinógeno <100 mg/dL	Sangrado sistémico moderado	CRIO (el nivel se eleva a >100 mg/dL)
Disfibrinogenemia	Fibrinógeno <100 mg/dL	Sangrado sistémico leve	CRIO (el nivel se eleva a >100 mg/dL)
Deficiencia de protrombina	Factor II <30%	Sangrado sistémico leve	PCC (el nivel se eleva al 75%)
Deficiencia de Factor V	Factor V <30%	Sangrado sistémico leve	PFC (el nivel se eleva al 75%)
Deficiencia de Factor VII	Factor VII <30%	Sangrado anatómico intenso	PFC, concentrado de Factor VII
Deficiencia de Factor X	Factor X <30%	Sangrado anatómico intenso	PCC (el nivel se eleva al 75%)
Deficiencia de Factor XI	Factor X <50%	Sangrado anatómico leve a moderado	PFC (el nivel se eleva al 75%)
Deficiencia de Factor XII	Factor XII <1%	Sangrado sistémico moderado a intenso. Mala curación de heridas	PFC ó CRIO cada 3 semanas
Deficiencia de alfa antiplasmina	2-15%	Sangrado anatómico moderado a intenso	Amicar o ácido tranexámico

CRIO, crioprecipitado; PCC, concentrado del complejo de protrombina; PFC, plasma fresco congelado.

Tabla 5. Pruebas para el diagnóstico y diferenciación de las coagulopatías congénitas debidas a un factor en particular de la coagulación

 

Factor	Tiempo de protrombina	TTPA	Tiempo de trombina	Prueba indicadora del defecto
Fibrinógeno	Prolongado	Prolongado	Prolongado	Prueba de fibrinógeno
Protrombina	Prolongado	Prolongado	Normal	Prueba de protrombina, V, VII y X
V	Prolongado	Prolongado	Normal	Prueba de protrombina, V, VII y X
VII	Prolongado	Normal	Normal	Prueba de VII
VIII	Normal	Prolongado	Normal	Prueba de VIII, IX y XI
IX	Normal	Prolongado	Normal	Prueba de VIII, IX y XI
X	Prolongado	Prolongado	Normal	Prueba de protrombina, V, VII y X
XI	Normal	Prolongado	Normal	Prueba de VIII, IX y XI
XIII	Normal	Normal	Normal	Prueba de XIII
Alfa antiplasmina	Normal	Normal	Normal	Prueba de alfa antiplasmina con sustrato cromogénicoTTPA, tiempo de tromboplastina parcial activada.

Deficiencia de Factor XIII

 

En el plasma la molécula de Factor XIII es un tetrámero de cadenas alfa y beta apareadas. Dentro de las plaquetas, los monocitos, la placenta, la próstata y el útero se encuentra en forma de homodímero (dos cadenas alfa). La cadena alfa contiene el sitio activo y la beta es la zona de unión y estabilización. La deficiencia de Factor XIII puede cursar de tres formas diferentes en función de la cadena afectada (Tabla 6). Las evidencias de laboratorio son dos fundamentalmente, de una parte la inestabilidad del coágulo que se disuelve en 2 horas cuando se suspende en urea 5M, y de otra la actividad disminuida de Factor XIII determinada por métodos con sustrato cromogénico (que cambia de color).

Tabla 6. Tipos de deficiencias de Factor XIII

 

Tipo	Incidencia	Actividad Factor XIII	Beta proteína	Alfa proteína
I	Rara	Ausente	Ausente	Ausente
II	Frecuente	Ausente	Normal	Baja
III	Rara	Baja	Ausente	Baja

Fuente: Antonio Liras 
Departamento de Fisiología. Facultad Biología. Universidad Complutense de Madrid.